Antes da restauração Meiji, em 1868, Hokkaido era conhecido por Ezochi (Terra de Ezo) e foi princip almente povoado pelos Ainu, um povo do Cáucaso completamente diferente dos habitantes do resto do Japão. Pensa-se que na época pré-moderna, os Ainu habitaram não só Hokkaido, mas também o nordeste do Honshu, o sudoeste de Sacalina e as ilhas Curilas. Viviam da caça ao veado, da pesca do salmão e da caca à foca. Atualmente, não sendo mais de 20.000 pessoas, têm vindo a ser assimilados pelo resto da população. Foram preservados alguns costumes dos Ainu, tais como os festivais e a cerâmica, mas essencialmente, como foco turístico.
Depois da restauração Meiji, o novo governo criou um departamento para o desenvolvimento de Hokkaido, com o fim de povoar a religião e facilitar a expansão para o sul pela Rússia. Hokkaido foi desenvolvido pelos pioneiros japoneses de Honshu sob grande influência ocidental. A Universidade de Hokkaido, originalmente Colégio Agrícola de Sapporo, foi criada pelo cientista, missionário e educador americano William S. Clark (1826-1886), presidente do Colégio Agrícola de Massachusetts. O Gabinete de Desenvolvimento de Hokkaido convidou outros especialistas estrangeiros, tais como o agrônomo Horace Capron (1804-85). Desde muito cedo se seguiram os métodos ocidentais de cultivo de cereais e da criação de gado leiteiro; também se cultivam o trigo, feijão, batata, aveia e beterraba. O arroz também era cultivado em grande escala. Cerca de 90% das pastagens do Japão encontram-se em Hokkaido, bem como a maior parte dos produtos lácteos.
A questão das fronteiras do norte do Japão foi pela primeira vez levantada ainda durante o xogunato de Edo. Um tratado de amizade entre a Rússia e o Japão em 1855 estipulou que as ilhas Curilas, ao norte, incluindo a ilha de Urup, passariam a fazer parte do território russo e as do sul, incluindo Etorofu, pertenceriam ao Japão. Pessoas de ambas as nacionalidades foram autorizadas a estabelecer-se em Sacalina (Karafuto), mas depois da restauração Meiji o Japão optou por sair dessa ilha e dedicar-se ao desenvolvimento de Hokkaido. Em 1875, um tratado regularizou as formalidades, dando Sacalina à Rússia e todas as ilhas Curilas ao Japão, bem como o direito de pescar nas águas do norte. No entanto, após a Segunda Guerra Mundial, a Rússia ocupou Etorofu, Kunashiri, Shikotan e as ilhas de Habonai e ainda hoje se mantém nesses territórios, apesar dos vários protestos dos japoneses, que reclaman a posse das ilhas, bem como o direito de pescar nessas águas. Esta disputa é a única questão que se mantém desde a Segunda Guerra Mundial.